GEMSTONE-303 研究旨在评估 PD-L1 单抗舒格利单抗在晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌中的疗效和安全性。2023 年 8 月，该研究宣布达到 PFS 和 OS 的双重主要终点。
GEMSTONE-303 研究达 PFS 和 OS 双终点阳性
舒格利单抗（Sugemalimab，CS1001）是一种全长、全人源、PD-L1 靶向免疫球蛋白 G4（lgG4,s228p）单克隆抗体。GEMSTONE-303 是一项随机、双盲、多中心 3 期临床试验，旨在评估舒格利单抗（以下简称 Suge）+CAPOX 对比安慰剂+CAPOX（即单纯化疗）在晚期 G/GEJ 腺癌患者一线治疗中的疗效。
该研究纳入了既往未经治疗、HER2 阳性状态不明、PD-L1 表达 ≥5%、不可切除的晚期或转移性 G/GEJ 腺癌患者，并按 1:1 的比例随机分配。在 2019 年 4 月 9 日至 2021 年 12 月 29 日期间，共有 479 名患者被随机分配至 Suge+CAPOX（N = 241）组和安慰剂+CAPOX（N = 238）组，具体方案为舒格利单抗（1200 mg，Q3W，IV）或安慰剂+CAPOX（卡培他滨，1000 mg/m2，口服，BID，D1-14，Q3W；奥沙利铂，130 mg/m2，IV，Q3W；最多 6 个周期）。研究根据 ECOG PS（0 或 1）和 PD-L1 表达水平（5-9% 或 ≥10%）进行分层。研究主要终点是 PFS 和 OS。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及 12 个月和 24 个月的 OS 率。
02精准筛选人群，实现早期获益
主要终点 PFS 和 OS 最终分析显示，Suge+CAPOX 与安慰剂+CAPOX 相比，双主要终点均有显著改善。
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PFS 数据显示：与安慰剂+CAPOX 组相比，Suge+CAPOX 组中位 PFS 明显改善（7.62 个月 vs 6.08 个月, HR = 0.66, P<0.0001），在 PD-L1>= 10% 的人群中，PFS 获益更明显（7.79 个月 vs 5.52 个月, HR = 0.58, P = 0.0001）。
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OS 数据显示：与安慰剂+CAPOX 组相比，Suge+CAPOX 组中位 OS 延长近 3 个月，降低死亡风险 25%（15.64 个月 vs 12.65 个月, HR = 0.75, P = 0.0060），在 PD-L1>= 10% 的人群中，中位 OS 延长 5.27 个月，降低死亡风险 36%（17.8 个月 vs 12.45 个月, HR = 0.64, P = 0.0022）。此外，Suge+CAPOX 组与安慰剂+CAPOX 组的 12 个月 OS 率分别为 61.25% 和 52.02%，24 个月 OS 率分别为 29.9% 和 23.28%。
「该研究提供了一个新的治疗选择，更加明确了晚期胃癌应该精准筛选人群的观点，再一次明确了 PD-L1 的价值。」从生存期来看，「在 PD-L1 大于 10 分的人群中生存获益更大，总体生存期延长 5 个月。PD-L1 是不完美的，但是是重要的，而且现阶段无可替代的一个标志物。」
张小田教授提到，「本研究中后续大概有 20% 的患者接受了其他的免疫治疗，大概有 60% 的患者接受了后续的二线治疗。在后续治疗比较丰富的情况下，一线的 PD-L1 单抗能够非常明显的带来生存优势。另外，两条生存曲线的区分，在比较早的时候就开始非常明显的区分开，这表明加入 PD-L1 单抗在 PD-L1 大于 5 分的人群当中，早期即可获益。对比其他的人群的临床研究，我想应该是通过筛选的人群才实现了早获益的生存曲线的分离。」
在次要终点方面，Suge+CAPOX 组与安慰剂+CAPOX 组的 ORR 分别为 68.6% 和 52.7%，中位 DoR 分别为 6.87 个月和 4.63 个月。
在安全性方面，Suge+CAPOX 组中 3-5 级 Suge/安慰剂相关 AE 的发生率为 31.1%，安慰剂+CAPOX 组中为 28.7%。没有观察到新的安全信号。
「作为一个 PD-L1 单抗，其（舒格利单抗）耐受是很好的，不良事件基本上是血液毒性和消化道反应，与免疫相关的 AESI（特别关注的不良事件）主要是甲减，严重的不良事件的发生率比较低。」
